عنوان مقاله:
لوسمی میلوئید حاد: هدف گیری درمانی سلول های بنیادی
Acute myeloid leukemia: therapeutic targeting of stem cells
سال انتشار: 2022
رشته: پزشکی
گرایش: سرطان شناسی - آنکولوژی - خون شناسی (هماتولوژی)
دانلود رایگان این مقاله:
دانلود مقاله هدف گیری درمانی سلول های بنیادی
مشاهده سایر مقالات جدید:
2.3. Metabolism It has been well studied that LSCs preferably rely on oxidative phosphorylation, thriving in an environment with low oxygen tension [60–62]. This has been coined as the ‘Reverse Warburg Effect.’ [63] Additionally, it has been recently reported that leukemia cells halt the activation and metabolism of T cells, essentially paralyzing T cells in close proximity, so as to promote oncogenesis while evading the immune system. Such feat is achieved through the release of lactic acid [64]. In such conditions, the cell cycle is halted in the G0/G1 phase, with upregulation of p27 and decrease of the S phase, granting LSCs their quiescent quality that allows them to evade traditional cytotoxic regimens [65]. Within the oxygen-deprived environment, LSCs release several cytokines and altered intracellular signaling mechanisms with activated PI3K/AKT, activated MEK-ERK, and increased expression of XIAP that contribute to anti-apoptotic effects. Angiopoietin-1 (ANG1) and the receptor tyrosine kinase Tie2 contribute further to LSC quiescence and serve as protection against myelotoxic stressors [66]. These peculiar findings of LSC metabolism suggest that LSCs may harbor metabolic vulnerabilities that can be leveraged to overcome relapse. Thus, pharmacologic targeting of tricellular signaling pathways has been focused on disruption of mitochondrial activity to result in LSC-specific damage [67]. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is within the inner mitochondrial membrane and required for DNA synthesis [68,69]. Preclinical studies with Brequinar sodium (BRQ), a DHODH-inhibitor, showed selective reduction in LSCs [68]. Several DHODH-directed therapeutics are actively being studied in phase I and phase II trials (ASLAN003 – phase II NCT03451084; BAY2402234 – phase I NCT03404726, and PTC299 – phase 1 NCT03761069). Neprolysin, a mitochondrial enzyme known to be overexpressed in stem cells with oncogenic properties, is also under current investigation [70]. Beyond mitochondrial oxidative phosphorylation, leukemic stem cells thrive through fatty acid oxidation as well [71,72]. This has been proposed as a mechanism for drug resistance and provides an opportunity for future areas of drug development specific to LSC survival [73,74].
(دقت کنید که این بخش از متن، با استفاده از گوگل ترنسلیت ترجمه شده و توسط مترجمین سایت ای ترجمه، ترجمه نشده است و صرفا جهت آشنایی شما با متن میباشد.)
2.3. متابولیسم به خوبی مطالعه شده است که LSCها ترجیحاً به فسفوریلاسیون اکسیداتیو متکی هستند و در محیطی با کشش اکسیژن کم رشد می کنند [60-62]. این به عنوان "اثر واربرگ معکوس" ابداع شد. سیستم ایمنی. چنین موفقیتی از طریق آزادسازی اسید لاکتیک به دست می آید [64]. در چنین شرایطی، چرخه سلولی در فاز G0/G1، با تنظیم مثبت p27 و کاهش فاز S متوقف می‌شود، و به LSCها کیفیت ساکن آنها می‌دهد که به آنها اجازه می‌دهد از رژیم‌های سنتی سیتوتوکسیک فرار کنند [65]. در محیط محروم از اکسیژن، LSCها چندین سیتوکین و مکانیسم های سیگنال دهی داخل سلولی را با فعال شدن PI3K/AKT، فعال MEK-ERK و افزایش بیان XIAP آزاد می کنند که به اثرات ضد آپوپتوز کمک می کند. Angiopoietin-1 (ANG1) و گیرنده تیروزین کیناز Tie2 بیشتر به سکون LSC کمک می کنند و به عنوان محافظت در برابر عوامل استرس زای میلوتوکسیک عمل می کنند [66]. این یافته‌های عجیب و غریب از متابولیسم LSC نشان می‌دهد که LSCها ممکن است آسیب‌پذیری‌های متابولیکی را در خود جای دهند که می‌توان از آنها برای غلبه بر عود استفاده کرد. بنابراین، هدف گذاری دارویی مسیرهای سیگنال دهی سه سلولی بر اختلال در فعالیت میتوکندری متمرکز شده است تا منجر به آسیب خاص LSC شود [67]. دی هیدروروتات دهیدروژناز (DHODH) در غشای داخلی میتوکندری است و برای سنتز DNA مورد نیاز است [68،69]. مطالعات پیش بالینی با سدیم Brequinar (BRQ)، یک مهارکننده DHODH، کاهش انتخابی در LSCها را نشان داد [68]. چندین درمان با هدایت DHODH به طور فعال در کارآزمایی‌های فاز I و فاز II (ASLAN003 – فاز II NCT03451084؛ BAY2402234 – فاز I NCT03404726 و PTC299 – فاز 1 NCT03761069) مورد مطالعه قرار می‌گیرند. Neprolysin، آنزیم میتوکندریایی که در سلول‌های بنیادی با خواص انکوژنی بیش از حد بیان می‌شود، نیز تحت بررسی کنونی است [70]. فراتر از فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری، سلول های بنیادی لوسمیک از طریق اکسیداسیون اسیدهای چرب نیز رشد می کنند [71،72]. این به عنوان مکانیزمی برای مقاومت دارویی پیشنهاد شده است و فرصتی را برای مناطق آینده توسعه دارویی خاص برای بقای LSC فراهم می کند [73،74].
