عنوان مقاله:
هدف قرار دادن متابولیسم میتوکندری در لوسمی میلوئید حاد
Targeting mitochondrial metabolism in acute myeloid leukemia
سال انتشار: 2022
رشته: پزشکی - زیست شناسی
گرایش: سرطان شناسی - آنکولوژی - خون شناسی (هماتولوژی) - ژنتیک
دانلود رایگان این مقاله:
دانلود مقاله هدف گرفتن متابولیسم میتوکندری
مشاهده سایر مقالات جدید:
ETC inhibitors
Venetoclax
Venetoclax is a small molecule inhibitor of the pro-survival protein B cell lymphoma 2 (BCL-2). The BCL-2 family is composed of pro- and anti-apoptotic proteins. BCL-2 promotes cell survival by binding proapoptotic proteins that contain BH3 domains, thereby suppressing their activity [30]. Venetoclax binds BCL-2 within its BH3 binding domain, which releases the pro-apoptotic factors and initiates cell death [31]. AML patients with IDH mutations respond particularly well to venetoclax because of an increased dependence on BCL-2 [32]. Along with the epigenetic changes described above, 2HG affects metabolism by inhibiting complex IV in the ETC, causing the leukemia cells to rely more heavily on BCL-2 to avoid apoptosis and making them more sensitive to venetoclax treatment [13].
In addition to the pro-apoptotic effects of venetoclax, this drug is also thought to impact cellular metabolism. The combination therapy venetoclax with the hypomethylating agents (HMA) azacitidine and decitabine, or low-dose cytarabine (LDAC) has been shown to target LSCs by suppressing mitochondrial OXPHOS, thereby decreasing ATP availability and leading to cell death. Specifically, the therapy decreases glutathionylation of succinate dehydrogenase in ETC complex II [32]. Additionally, the combination of venetoclax and azacitidine has been shown to inhibit ETC complex I, further decreasing ATP availability and contributing to cell death [33].
Interestingly, venetoclax was shown to inhibit OXPHOS through the integrated stress response protein activating transcription factor 4 (ATF4) independent of BCL-2 expression. This study also showed that venetoclax affects the TCA cycle, inhibiting its activity and causing reductive carboxylation [34]. In addition, it was shown that adding tedizolid, a ribosome inhibitor, to venetoclax/azacitidine can activate the integrated stress response, decrease respiration and ATP levels, and increase AML cell death [33]. Another avenue that venetoclax and azacitidine treatment uses to target OXPHOS is through amino acid metabolism. LSCs are specifically reliant on amino acid metabolism to convert amino acids to TCA cycle intermediates and perform OXPHOS. LSCs do not adjust to metabolize glucose for energy in the absence of amino acid metabolism, unlike AML blast cells. Venetoclax and azacitidine treatment blocks amino acid uptake and synthesis in LSCs, decreasing OXPHOS and promoting cell death [35].
(دقت کنید که این بخش از متن، با استفاده از گوگل ترنسلیت ترجمه شده و توسط مترجمین سایت ای ترجمه، ترجمه نشده است و صرفا جهت آشنایی شما با متن میباشد.)
مهارکننده های ETC
ونتوکلاکس
Venetoclax یک مهارکننده مولکول کوچک لنفوم سلول B 2 (BCL-2) پروتئین پرو بقا است. خانواده BCL-2 از پروتئین های پرو و ضد آپوپتوز تشکیل شده است. BCL-2 با اتصال پروتئین‌های پرواپوپتوز حاوی دامنه‌های BH3، بقای سلولی را تقویت می‌کند و در نتیجه فعالیت آنها را سرکوب می‌کند [30]. Venetoclax به BCL-2 در دامنه اتصال BH3 خود متصل می شود، که فاکتورهای پرو آپوپتوز را آزاد می کند و مرگ سلولی را آغاز می کند [31]. بیماران AML با جهش IDH به دلیل افزایش وابستگی به BCL-2 به ویژه به ونتوکلاکس پاسخ می دهند [32]. همراه با تغییرات اپی ژنتیکی که در بالا توضیح داده شد، 2HG با مهار کمپلکس IV در ETC بر متابولیسم تأثیر می‌گذارد و باعث می‌شود که سلول‌های لوسمی به شدت به BCL-2 برای جلوگیری از آپوپتوز تکیه کنند و آنها را نسبت به درمان ونتوکلاکس حساس‌تر کند [13].
علاوه بر اثرات پیش آپوپتوتیک ونتوکلاکس، تصور می شود این دارو بر متابولیسم سلولی نیز تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که درمان ترکیبی ونتوکلاکس با عوامل هیپومتیل کننده (HMA) آزاسیتیدین و دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم (LDAC) با سرکوب OXPHOS میتوکندریایی LSCها را هدف قرار می دهد، در نتیجه دسترسی ATP را کاهش می دهد و منجر به مرگ سلولی می شود. به طور خاص، درمان باعث کاهش گلوتاتیونیلاسیون سوکسینات دهیدروژناز در کمپلکس ETC II می شود [32]. علاوه بر این، ترکیب ونتوکلاکس و آزاسیتیدین نشان داده شده است که ETC کمپلکس I را مهار می کند، در دسترس بودن ATP را کاهش می دهد و به مرگ سلولی کمک می کند [33].
